La serie de artículos de Hipertermia oncológica: ¿cuál es el camino hacia el tratamiento de calidad? surge a partir del webinar impartido por Pablo Bellido en colaboración con la Sociedad Española de Física Médica (SEFM). En ella, desarrollamos los ingredientes necesarios para alcanzar esta calidad. Se trata de un ejercicio de reflexión sobre cómo queremos la hipertermia del presente y del futuro. En la primera entrega nos centramos en introducir esta técnica adyuvante de la radioterapia, sus aspectos físicos y las dos tecnologías más usadas en el mercado.
La hipertermia oncológica es siempre una terapia adyuvante, no una monoterapia. Actúa de potenciador de la radio y/o quimioterapia solo en el intervalo de temperatura específico de 39-45 °C[1]. La hipertermia oncológica presenta efectos biológicos probados[2], [3]. Del mismo modo, ha demostrado resultados clínicos positivos en ensayos de fase III[4]–[7]. Además, no adiciona toxicidad significativa al tratamiento primario[5].
Los mecanismos de actuación de la hipertermia oncológica se asocian a niveles de temperatura determinados:
- A ≥39 °C incrementa la perfusión de los tejidos generando la reoxigenación. Por lo tanto, se reduce la hipoxia y aumenta la radiosensibilidad. La hipertermia, con respecto a la quimioterapia, se focaliza en la región tumoral, sin influencia sobre la toxicidad sistémica. Además, se ha demostrado que la hipertermia local es capaz de inducir respuestas inmunitarias antitumorales sistémicas[2], [8], [9].
- Al alcanzar los ≥41 °C en un corto intervalo de tiempo, tiene lugar la inhibición de la reparación del daño del ADN. De esta forma, la hipertermia mejora la efectividad de la radioterapia[2], [8], [10], [11].
- A ≥42 °C se produce citotoxicidad directa (sobre todo, en condiciones de hipoxia y pH bajo)[8].
Las temperaturas por encima de los 45 °C se consideran ablativas y quedarían fuera del enfoque de este artículo.
El pasado 27 de febrero de 2025 organizamos en colaboración con la Sociedad Española de Física Médica (SEFM) un webinar dedicado a la calidad en el tratamiento de hipertermia oncológica. La grabación del webinar se encuentra disponible para su visualización on demand en este enlace.
En el siguiente apartado, hablamos de los aspectos físicos detrás la efectividad de un tratamiento de hipertermia oncológica.
Aspectos físicos de la eficacia de la hipertermia oncológica
La interacción radiación materia en hipertermia oncológica se refiere a las ondas electromagnéticas que calientan materiales por la absorción de energía. Esta se produce por distintos mecanismos como la absorción dieléctrica, corrientes de conducción, relajación dipolar. El resultado final es el calentamiento de los tejidos.
La absorción de energía electromagnética depende de la frecuencia y potencia de la radiación electromagnética y de las propiedades de los tejidos. Igual que ocurre con la radiación ionizante en radioterapia, no todos los tejidos absorben de la misma manera la radiación electromagnética.
Otro aspecto relevante que se debe considerar es la localización y el volumen del objetivo. Es decir, se debe adecuar la impartición del tratamiento a la posición y tamaño del volumen objetivo de modo que se asegure la precisión y la cobertura. Esto significa que se requiere la capacidad tecnológica del sistema de hipertermia de calentar según la profundidad y el acceso al volumen de tratamiento.
No obstante, el parámetro más importante de la hipertermia oncológica es la temperatura alcanzada. Se trata de un factor validado por la evidencia científica disponible[12]. En este sentido, se cuenta con distintas magnitudes físicas médicas[13] con las que contabilizar o matematizar el tratamiento realizado.
En hipertermia oncológica se usan los valores de evaluación del tratamiento Tmin, Tmax, T50 y T90. Reflejan las temperaturas alcanzadas en un instante del tratamiento (mínima, máxima, y en el 50% y 90% del volumen). No son equivalentes a la Dmin, Dmax, D50 y D90 en radioterapia, puesto que son magnitudes instantáneas. La magnitud acumulada en hipertermia es CEM43[13].
CEM43 son los minutos de exposición equivalentes a 43 °C del tratamiento isoefecto (misma fracción de clonógenos supervivientes). Se trata de la síntesis de las medidas de temperatura durante la ejecución del tratamiento[13].
SAR (Specific Absorption Rate) es la potencia depositada por unidad de masa, es decir, la que se deposita en el tejido. Permite describir el tratamiento previsto y se mide en W/kg[13].
EQDRT es la dosis equivalente de radioterapia sin hipertermia isoefecto con el tratamiento de radioterapia con la hipertermia como adyuvante. Describe el tratamiento combinado (radioterapia e hipertermia) previsto[13].
TER (Thermal Enhancement Ratio) es el cociente entre el efecto con hipertermia y sin hipertermia y representa el factor de mejora por la aplicación de hipertermia[13].
La temperatura y el tiempo entre tratamientos importan
La importancia clínica de la temperatura se demostró en el paper de 2022 del Amsterdam UMC[12]. Por otra parte, la relevancia en clínica del tiempo transcurrido entre la radioterapia y la hipertermia se demostró en el artículo científico del Academic Medical Center (AMC) de Ámsterdam de 2017[14].
Bakker & Tello Valverde et al.[12] publicaron el primer estudio que demuestra que la dosis térmica alta (definida como la mejor CEMT43T50) aumenta el control locorregional en pacientes con cáncer de mama recurrente que reciben tratamiento combinado de reirradiación (8×4 Gy o 23×2 Gy) con hipertermia oncológica.
La población de 112 pacientes analizada con carácter retrospectivo se dividió en dos grupos (‘dosis baja’ y ‘dosis alta’), empleando como punto de corte la mejor sesión de hipertermia con CEM43T50 más alto. Así, el grupo de dosis térmica baja tuvo CEM43T50 <7.2 minutos y el de dosis térmica alta de ≥7.2 minutos[12].
El impacto de la dosis térmica intratumoral se evaluó en cuanto a las variables de control locorregional, supervivencia global y toxicidad. La dosis térmica alta se tradujo en un mayor control locorregional a los 3 años, del 92.3% frente al 74.0% del grupo de dosis térmica baja. No hubo diferencias en la supervivencia global ni en la toxicidad aguda y tardía[12]. El estudio tuvo un seguimiento en 2025 con los resultados clínicos a 5 años. En él, se confirmó la tendencia: la dosis térmica alta dobló la tasa de control locorregional en comparación con el grupo de dosis térmica baja[15].
Figura 2. Kaplan-Meier survival analysis en Bakker et al. 2022 Post-operative re-irradiation with hyperthermia in locoregional breast cancer recurrence: Temperature matters
Pie de imagen: Análisis de supervivencia Kaplan-Meier para A) control locorregional, B) supervivencia global y C) toxicidad tardía de grado 3-4 para el grupo de alta dosis térmica (rojo) y grupo de baja dosis térmica (negro). Fuente: Bakker & Tello Valverde et al. Radiotherapy and Oncology (2017), 167, 149 – 157
Al tratarse de un estudio retrospectivo, se debe confirmar sus resultados en estudios clínicos aleatorizados. Sin embargo, la dosis térmica insuficiente parece ser la única explicación del peor control tumoral del grupo de pacientes con dosis térmica baja[12].
Por su parte, van Leeuwen et al.[14] realizaron un estudio retrospectivo centrado en el efecto del intervalo de tiempo entre radioterapia externa e hipertermia oncológica. Las variables analizadas fueron la tasa de recurrencia local, la supervivencia global y la toxicidad tardía en mujeres con cáncer de cérvix de estadio avanzado.
Previo a la publicación de van Leeuwen et al., los datos preclínicos ya sugerían que los intervalos temporales más largos reducían el efecto radiosensibilizador de la termorradioterapia[16], [17]. Sin embargo, la evidencia clínica era escasa[14].
El estudio de van Leeuwen et al. incluyó a 58 pacientes. La mediana de intervalo de tiempo fue de 79.2 min. Ese valor se empleó para definir los grupos de intervalo corto (33.8-79.2 min) y largo (80.0-125.2 min). La mediana de seguimiento fue 18 meses en el caso de la recurrencia local y de 37 meses en la supervivencia global[14].
La tasa de recurrencia local a 3 años fue del 18% en el grupo del intervalo corto y del 53% en el intervalo largo. La supervivencia global del grupo de intervalo corto fue del 52%, mientras que la del grupo de intervalo largo fue de 17%. La mediana de supervivencia global fue 61 meses en el grupo de intervalo corto y 19 meses en el otro grupo[14].
Figura 1. Kaplan-Meier survival analysis en van Leeuwen et al. 2017 A short time interval between radiotherapy and hyperthermia reduces in-field recurrence and mortality in women with advanced cervical cancer
Pie de imagen: Análisis de supervivencia para recurrencia local (izquierda) y supervivencia global (derecha) para el grupo de intervalo corto (negro) y el grupo de intervalo largo (rojo). El área sombreada representa el intervalo de confianza del 95%. Fuente: van Leeuwen et al. Radiation Oncology (2017) 12:75
Por tanto, se trata del primer estudio clínico que demuestra el efecto del intervalo temporal en los resultados clínicos en pacientes con cáncer de cérvix avanzado. El intervalo corto se asocia con un riesgo de recurrencia local más bajo y con una mejor supervivencia global. No hubo evidencia de diferencias en la toxicidad tardía[14].
Por eso, los protocolos clínicos deberían, al menos de forma ideal, minimizar los intervalos de tiempo entre ambos tratamientos. Esto aprovecharía la ventana terapéutica antes y después de la radioterapia. Así se maximizan los efectos beneficiosos de la hipertermia.
Sin embargo, la logística puede complicarse sobre todo cuando no sea posible administrar la radioterapia y la hipertermia en el mismo centro. Se requiere que la máquina de hipertermia se instrale dentro del departamento de Oncología Radioterápica del hospital, de forma que se agilice el proceso y se asegure una transición más fluida para el paciente entre ambas modalidades de tratamiento. Además, es preciso colocar la termometría en el paciente y unos 15-30 minutos de calentamiento para lograr temperaturas por encima de los 41 °C en el tumor. En este sentido, el escenario ideal es aplicar la hipertermia antes de la radioterapia con el objetivo de reducir el intervalo de tiempo a cerca de las 0 horas. No obstante, es prácticamente imposible en las situaciones clínicas reales[18].
La importancia de la dosis térmica elevada en el tumor y de reducir el intervalo de tiempo entre la radioterapia y la hipertermia remarcan la importancia del sistema de hipertermia oncológica que se utilice. A continuación presentamos las dos tecnologías más usadas en los equipos comerciales actuales.
Tecnologías de hipertermia oncológica
Las dos tecnologías de hipertermia oncológica que más se usan en el mercado son los equipos capacitivos y los radiativos. Otro tipo de sistemas son los dispositivos de infrarrojos.
La hipertermia capacitiva o con elementos capacitivos se realiza con dos electrodos con un campo eléctrico oscilante en su interior que actúan como un condensador. Este campo oscilante transmite energía al medio en forma de calentamiento o de calor. Ejemplos de sistemas capacitivos son los equipos EHY-2030 de Oncotherm y HY-DEEP de Andromedic.
Por otro lado, la hipertermia radiativa es una tecnología más fiable y eficiente con múltiples antenas emisoras de radiación, llamadas antenas en fase (phased array). Con ellas, se puede trabajar en forma de anillo o variarse su intensidad y su fase para construir una zona de calentamiento. La conformación de la radiación electromagnética permite el tratamiento de tumores profundos.
En el ámbito de la hipertermia radiativa, los dos proveedores son Med-Logix y Pyrexar. En el caso de Med-Logix, los equipos son ALBA ON 4000D para hipertermia superficial y ALBA 4D de hipertermia profunda. Pyrexar dispone de BSD 500 de hipertermia superficial y semiprofunda y BSD 200 3D de hipertermia profunda.
ALBA ON 4000D y ALBA 4D de Med-Logix
Med-Logix cuenta con la línea de productos ALBA, que se basa en la tecnología radiativa.
Med-Logix ha desarrollado un sistema de hipertermia superficial y semiprofunda y otro de hipertermia profunda como respuesta a las diferencias físicas de la distinta profundidad de las lesiones.
ALBA ON 4000D es el equipo de hipertermia superficial y semiprofunda que trabaja en la banda de 434 MHz, alcanzando una profundidad de penetración de hasta 4.5 cm. Se emplea en el tratamiento de tumores de cabeza y cuello, mama, melanoma, sarcoma de tejidos blandos, linfoma cutáneo, etc. Es decir, lesiones más bien accesibles en la superficie.
ALBA 4D es el sistema de hipertermia profunda conformada que trabaja en la banda de 70 MHz, alcanzando profundidades de penetración de más de 4.5 cm. Se utiliza para lesiones como cérvix, vagina, recto, vejiga, próstata, etc.
Si quiere seguir conociendo el tratamiento de hipertermia oncológica, le invitamos a visualizar la grabación del webinar, organizado en colaboración con la SEFM en el siguiente enlace.
Además, esta serie de artículos continuará en la sección de noticias de nuestra página web. En la siguiente entrega profundizaremos en las características físicas de las tecnologías radiativas y capacitivas. Le invitamos a suscribirse a nuestra newsletter bimestral donde podrá estar al tanto de los artículos de comunicación científica que publicamos.
Por último, si desea más información sobre la tecnología radiativa de hipertermia oncológica y los aspectos físicos detrás de su eficacia clínica, puede contactarnos en el siguiente enlace.
Referencias
[1] J. van der Zee, Z. Vujaskovic, M. Kondo, and T. Sugahara, ‘The Kadota Fund International Forum 2004-Clinical group consensus’, Int. J. Hyperthermia, vol. 24, no. 2, pp. 111–122, 2008.
[2] N. A. P. Franken et al., ‘Cell survival and radiosensitisation: modulation of the linear and quadratic parameters of the LQ model (Review)’, Int. J. Oncol., vol. 42, pp. 1501–1515, May 2013.
[3] C. M. van Leeuwen et al., ‘Measurement and analysis of the impact of time-interval, temperature and radiation dose on tumour cell survival and its application in thermoradiotherapy plan evaluation’, Int. J. Hyperthermia, vol. 34, no. 1, pp. 30–38, Jan. 2018.
[4] N. R. Datta and S. Bodis, ‘Hyperthermia with radiotherapy reduces tumour alpha/beta: Insights from trials of thermoradiotherapy vs radiotherapy alone’, Radiother. Oncol., vol. 138, pp. 1–8, 2019.
[5] N. R. Datta et al., ‘Local hyperthermia combined with radiotherapy and-/or chemotherapy: Recent advances and promises for the future’, Cancer Treat. Rev., vol. 41, no. 9, pp. 742–753, 2015.
[6] J. Hübner, L. Käsmann, C. M. Liebl, J. Dörfler, and S. Kutschan, ‘A review of the effect of hyperthermia in the treatment of various types of cancer’, Clin. Cancer Investig. J., vol. 13, no. 1, pp. 40–45, 2024.
[7] H. Peeters, E. M. Van Zwol, L. Brancato, M. G. M. C. Da Cunha, and J. Bogers, ‘Systematic review of the registered clinical trials for oncological hyperthermia treatment’, Int. J. Hyperthermia, vol. 39, no. 1, pp. 806–812, 2022.
[8] H. Crezee et al., ‘Thermoradiotherapy planning: Integration in routine clinical practice’, Int. J. Hyperthermia, vol. 32, no. 1, pp. 41–49, 2016.
[9] Z. Vujaskovic and C. W. Song, ‘Physiological mechanisms underlying heat-induced radiosensitization’, Int. J. Hyperthermia, vol. 20, no. 2, pp. 163–174, Mar. 2004.
[10] P. M. Krawczyk et al., ‘Mild hyperthermia inhibits homologous recombination, induces BRCA2 degradation, and sensitizes cancer cells to poly (ADP-ribose) polymerase-1 inhibition’, Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A., vol. 108, no. 24, pp. 9851–9856, 2011.
[11] A. L. Oei, L. E. M. Vriend, J. Crezee, N. A. P. Franken, and P. M. Krawczyk, ‘Effects of hyperthermia on DNA repair pathways: one treatment to inhibit them all’, Radiat. Oncol., vol. 10, no. 165, pp. 1–13, Aug. 2015.
[12] A. Bakker et al., ‘Post-operative re-irradiation with hyperthermia in locoregional breast cancer recurrence: Temperature matters’, Radiother. Oncol., vol. 167, pp. 149–157, 2022.
[13] F. Navarro Guirado, J. Contreras Martínez, and Á. Flores Sánchez, ‘Hipertermia oncológica profunda conformada provocada por campos electromagnéticos no ionizantes’, Rev Fis Med, vol. 19, no. 1, pp. 11–44, 2018.
[14] C. M. van Leeuwen et al., ‘A short time interval between radiotherapy and hyperthermia reduces in-field recurrence and mortality in women with advanced cervical cancer’, Radiat. Oncol., vol. 12, no. 75, 2017.
[15] C. P. T. Valverde et al., ‘The probability of locoregional control in patients with locoregional recurrent breast cancer treated with postoperative re-irradiation and hyperthermia (RADHY): A continuous thermal dose-effect relationship’, Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys., Mar. 2025.
[16] J. Overgaard, ‘Simultaneous and sequential hyperthermia and radiation treatment of an experimental tumor and its surrounding normal tissue in vivo’, Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys., vol. 6, pp. 1507–1517, 1980.
[17] G. C. Li and H. B. Kal, ‘Effect of hyperthermia on the radiation response of two mammalian cell lines’, Eur. J. Cancer, vol. 13, no. 1, pp. 65–69, Jan. 1977.
[18] H. P. Kok, T. D. Herrera, and J. Crezee, ‘The Relevance of High Temperatures and Short Time Intervals Between Radiation Therapy and Hyperthermia: Insights in Terms of Predicted Equivalent Enhanced Radiation Dose’, Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys., vol. 115, no. 4, pp. 994–1003, Mar. 2023.