La efectividad clínica de la hipertermia oncológica solo se logra con un tratamiento de calidad, en especial con temperaturas altas en el objetivo y la reducción del tiempo entre las sesiones de radioterapia e hipertermia. Además, la hipertermia ha de cumplir con las directrices de la ESHO. En esta nueva entrega de la serie Hipertermia oncológica: ¿cuál es el único camino hacia el tratamiento de calidad?, abordamos el tema de la efectividad clínica partiendo de la falta de evidencia científica de la llamada “hipertermia alternativa”.
Esta serie de artículos en torno a la calidad de la hipertermia oncológica se origina en el webinar realizado en colaboración con la Sociedad Española de Física Médica (SEFM). La hipertermia oncológica es una terapia adyuvante de la radioterapia y/o quimioterapia. Se basa en el calentamiento de los tumores entre 39-45 °C durante una hora. El objetivo es mejorar la eficacia clínica del tratamiento primario[1].
El primer artículo consistió en la introducción de esta terapia, sus mecanismos de acción, los aspectos físicos más relevantes[2], [3] y las tecnologías más comunes del mercado (radiativa y capacitiva).
En el segundo artículo se presentaron las diferencias de calentamiento de la hipertermia radiativa y la capacitiva. Se hizo por medio de simulaciones numéricas[4], [5].
En el tercer artículo se expusieron las directrices de control de calidad de la ESHO (European Society for Hyperthermic Oncology)[6]–[9].
El cuarto artículo se centró en el flujo de trabajo de la hipertermia oncológica y cómo asimilarlo al de la radioterapia.
Ya en el primer artículo se demostró el impacto de la alta temperatura intratumoral sobre los resultados clínicos. En este quinto artículo de la serie retomamos la efectividad clínica de la hipertermia oncológica, abordándola desde otro ángulo a través de la revisión sistemática de Liebl et al[10]. En ella evalúan las tecnologías de la “hipertermia alternativa”. Es decir, aquella que no alcanza el intervalo de temperaturas hipertérmicas en el tumor y que no cumple con las directrices de la ESHO comentadas en el tercer artículo.
La “hipertermia alternativa” no ha demostrado efectividad clínica
La palabra hipertermia conlleva cierta ambigüedad. Se debe a que, en ocasiones, se utiliza como un término genérico que agrupa distintas tecnologías que emplean el calentamiento en oncología. Por ejemplo, la quimioterapia intraperitoneal hipertérmica (HIPEC) es una técnica bien probada. También cuenta con evidencia científica la hipertermia oncológica combinada con quimioterapia en pacientes con sarcoma o la combinación con radioterapia en pacientes de cáncer de cérvix. La hipertermia intersticial con braquiterapia se usa en tratamientos locales. Además, se están explorando otros métodos. Entre ellos, la activación de nanopartículas magnéticas con un campo magnético oscilante. De esta manera, se logra un calentamiento terapéutico más dirigido[10].
Por desgracia, bajo el paraguas del concepto “hipertermia” se han introducido incluso técnicas que no han demostrado efectividad clínica. Si bien justifican su funcionamiento en los mismos principios (el incremento en la temperatura del tumor), en realidad no realizan ningún control sobre las temperaturas tumorales ni cumplen con las directrices de la ESHO[10].
La revisión sistemática de Universitätsklinikum Jena[10] llama “hipertermia médica complementaria” o “hipertermia alternativa” a estas técnicas. En su trabajo se refieren a la electrohipertermia (EH) y a la hipertermia de cuerpo completo (WBH)[10].
El uso de la electrohipertermia está muy extendido, en especial el método de acoplamiento capacitivo. Este postula que las células tumorales pueden calentarse de modo selectivo, gracias a la supuesta tasa de absorción del fluido extracelular del tumor. Se debería a que el tejido tumoral tendría una impedancia más baja que los tejidos circundantes, por lo que el tumor absorbería la mayoría de la energía. La oncothermia[11] es uno de los ejemplos más representativos de EH[10].
La hipertermia de cuerpo completo se evaluó entre 1950 y 1980, pero se abandonó debido a la relación negativa de riesgo/beneficio. La llamada hipertermia de cuerpo completo moderada se utiliza con temperaturas moderadas (sobre 39 °C) o altas temperaturas (más de 40 °C). El calentamiento se logra a través de un colchón de agua calentado o de radiación infrarroja. Otros procedimientos de WBH son el calentamiento extracorpóreo de la sangre o la inducción de fiebre con toxinas bacterianas[10].
La revisión[10] se realiza sobre los métodos fuera de la medicina convencional. Por lo tanto, excluye la hipertermia con ondas de radiofrecuencia de alta frecuencia o con microondas y que llevan a cabo la monitorización de dosis térmica en tiempo real según los requisitos de la ESHO[6]–[8], [12]–[14].
Revisión sistemática sobre “hipertermia alternativa”
La revisión sistemática analiza la evidencia científica de la “hipertermia alternativa”. Los autores llevaron a cabo el análisis de cinco bases de datos en 2021. Obtuvieron 47 388 resultados. Incluyeron 53 estudios de “hipertermia alternativa” que engloban un total de 2006 pacientes. Además, analizaron otras 43 publicaciones que utilizaban “hipertermia alternativa” y otras intervenciones. En este caso, solo se contemplaron los efectos secundarios[10].
Decidieron considerar varios tipos de estudios. No solo las revisiones sistemáticas y los ensayos controlados aleatorizados, sino también los ensayos controlados, estudios de un solo brazo, estudios de caso y estudios de serie de casos[10].
La evidencia de primer nivel se conformó con 14 estudios. Estos fueron: una revisión sistemática[15], seis ensayos controlados aleatorizados, tres ensayos controlados y cuatro estudios de cohorte. En total, reunían 1366 pacientes, aunque 229 abandonaron el estudio, de forma que el número final quedó en 1137[10].
El segundo nivel de evidencia se constituyó con 32 estudios de un solo brazo, un estudio de serie de casos y seis estudios de caso con un total global de 712 pacientes[10].
La hipertermia de cuerpo completo se aplicó en 33 estudios. Entre ellos, siete con calentamiento extracorpóreo de la sangre y uno con toxinas bacterianas. La electrohipertermia se empleó en 20 publicaciones[10].
En general, los estudios analizados en la revisión sistemática[10] tienen problemas metodológicos. Estos derivan en limitaciones de la calidad de la evidencia científica que contienen. Se señalan algunas incoherencias generales en la estructura de dichos estudios. De todas formas, no queda duda de las complicaciones que plantean los dispositivos de “hipertermia alternativa”.
Por otra parte, los efectos secundarios son preocupantes, sobre todo en el caso de la hipertermia de cuerpo completo con calentamiento extracorpóreo de la sangre. Dicha terapia se asoció con el fallecimiento de varios pacientes[10].
La WBH causa problemas cardíacos, renales, hepáticos, neurológicos, gastrointestinales e infecciones, además de lesiones cutáneas. Los efectos secundarios de la EH son algo más leves e incluyen dolor de cabeza, quemaduras, necrosis grasa y convulsiones. Es más, un estudio que evaluaba la electrohipertermia en el alivio del dolor de los pacientes de cáncer de pulmón reportó que el grupo experimental requirió una dosis de analgesia opioide superior durante los primeros 60 días tras la terapia[19]. En este caso y en otras publicaciones evaluadas, varios pacientes (hasta un 20%[21]) abandonaron el estudio tras la primera sesión de EH debido al dolor[10].
La revisión sistemática de Universitätsklinikum Jena[10] concluye que no hay evidencia clínica de la “hipertermia alternativa”. Los resultados reportados son heterogéneos. Además, los estudios tienen limitaciones metodológicas importantes. Por tanto, no se puede recomendar ninguna indicación que se base en la evidencia científica disponible. Los efectos secundarios, sobre todo de la WBH, sobrepasan cualquier potencial beneficio. Los facultativos no deberían prescribirlas cuando los pacientes tienen otras comorbilidades[10].
Hipertermia capacitiva: ¿estándar o alternativa?
Por otra parte, en mayo de 2026 se publicó una revisión de las características físicas y retos de los sistemas de hipertermia capacitiva[22].
Algunos de los dispositivos comerciales más usados son Thermotron RF8 (Yamamoto Vinita Co), HY-DEEP 600 WM (Andromedic Srl), REMISSION 1 °C (AdipoLABs), Oncotherm EHY 2000+ (Oncotherm Kft), Celsius TCS (Celsius42+ GmbH), Synchroterm (Synchroterm), NRL-004 (Jilin Maida Medical Equipment Co., Ltd.)[22].
La mayoría de equipos capacitivos comerciales no dispone de caracterizaciones completas con fantomas y simulaciones numéricas. Estas se usan para evaluar sus propiedades de calentamiento[22].
Solo dos dispositivos han reportado medidas en fantomas que cumplan los mínimos criterios: Thermotron RF8 y Celsius TCS. Las medidas demostraron la posibilidad de controlar el calentamiento en profundidad con Thermotron RF8 eligiendo los electrodos de tamaño apropiado. En cambio, en los dispositivos Celsius TCS no parece posible el calentamiento de tumores profundos. Con Celsius TCS el calentamiento terapéutico es posible al menos para tumores superficiales y de profundidad intermedia. Estos incluyen las recurrencias de pared torácica, tumores de mama o sarcoma en extremidades[22].
En el segundo artículo de la serie ya abordamos las simulaciones numéricas. Se mostró también cómo la hipertermia capacitiva puede alcanzar temperaturas en el intervalo terapéutico para tumores profundos, a pesar de que lo más probable es que solo ocurra en pacientes muy delgados sin apenas grasa corporal[4]. Además, en el caso de los tumores superficiales, los sistemas de hipertermia radiativa alcanzan temperaturas más altas que los sistemas capacitivos sin importar la localización del tumor[5].
En los dispositivos capacitivos, la eficacia del calentamiento profundo depende de la combinación de refrigeración y alta potencia. Thermotron RF8 y la gama de productos NRL ofrecen ventajas técnicas dentro de las limitaciones físicas actuales, en especial en pacientes con capas de grasa subcutánea más gruesas. De hecho, los estudios clínicos aleatorizados con resultados positivos en tumores profundos se hicieron casi siempre con estos sistemas[22].
Otros dispositivos capacitivos podrían alcanzar el extremo más bajo del intervalo de temperaturas terapéuticas (cerca de los 39 °C). Esto podría proporcionar ciertos efectos positivos. Como hemos visto, según la revisión sistemática de Liebl et al.[10] a día de hoy dichos beneficios no se han demostrado.
Krahl et al.[23] hicieron una revisión sistemática de los ensayos aleatorizados de fase III que combinan hipertermia capacitiva con radioterapia y/o quimioterapia. En este resumen narrativo (cualitativo) incluyeron nueve estudios.
Concluyeron que la hipertermia capacitiva demuestra potencial de mejorar los resultados clínicos, sobre todo en cuanto a la respuesta tumoral. En algunos casos, se ha observado que prolonga el control local y la supervivencia global. De todas maneras, la evidencia se encuentra limitada. La causa son los fallos metodológicos, la heterogeneidad de los protocolos y la monitorización incompleta de la temperatura. Por eso, deben interpretarse con precaución[23].
La única hipertermia oncológica con eficacia clínica demostrada es la “hipertermia estándar”. Es decir, solo aquella que alcanza el intervalo de temperaturas hipertérmicas en el objetivo y cumple con las directrices de la ESHO. Un criterio decisivo es medir de forma exhaustiva la temperatura en el tumor y verificar el calentamiento del volumen objetivo. Los autores de la revisión sistemática de 2022[10] señalan que este punto diferencia a la hipertermia estándar de la “alternativa”.
La “hipertermia alternativa” no mide la temperatura intratumoral, a pesar de que emplee el mismo principio teórico que la hipertermia estándar. El control exacto de la temperatura en hipertermia oncológica es esencial. Se debe a la estrecha relación dosis térmica-efectividad clínica[22], [24], [25], tanto en hipertermia radiativa[2], [26], [27] como capacitiva[28], [29]. De ahí que las directrices de la ESHO requieran la monitorización de la dosis térmica en tiempo real, tal como vimos en el tercer artículo de esta serie.
Así, la hipertermia capacitiva también requiere cumplir normas estrictas de control de calidad donde se definan las condiciones para un buen tratamiento y se identifique cuándo se puede o no se puede calentar la región objetivo. Sin control de calidad no se puede asegurar la aplicación eficaz del calentamiento capacitivo[22]. Sin monitorizar la temperatura dentro del tumor, la hipertermia capacitiva no cumple los criterios de la hipertermia estándar.
Los requisitos técnicos de control de calidad de los dispositivos capacitivos ya se han establecido. Por ello, en este punto debería contarse con más trabajos y resultados de ensayos que confirmen o refuten las capacidades de dichos sistemas. Por otro lado, dado el calentamiento preferencial de la grasa subcutánea con la hipertermia capacitiva, se requiere una selección apropiada de pacientes, con capas de grasa inferiores a los 1.5-2 cm[22].
Los tratamientos subóptimos, como también señalan Liebl et al.[10] solo confunden a los pacientes. Podrían dañar la reputación de la hipertermia oncológica como radiosensibilizadora y quimiosensibilizadora[22].
Hipertermia radiativa ALBA de Med-Logix
La hipertermia radiativa se ha desarrollado para cumplir con los criterios de calidad establecidos en las directrices de la ESHO. Por eso, se perfila como una nueva opción de terapia adyuvante en el tratamiento oncológico dentro del panorama clínico y tecnológico descrito en este artículo.
Por el contrario, la tecnología capacitiva presenta limitaciones significativas por la acumulación de calor en la capa de grasa subcutánea y la formación de puntos calientes. En este sentido, el enfoque radiativo permite un control mucho más preciso de la distribución térmica. Tal y como se destaca en el estudio comparativo de Kok y Crezee[5], las ondas radiativas penetran más allá del tejido adiposo sin sobrecalentarlo. Así, obtienen una distribución homogénea de la energía. También en regiones anatómicas complejas y heterogéneas.
Desde una perspectiva radiobiológica, esto se traduce en un aumento de la temperatura en el tumor que puede duplicar o incluso cuadruplicar la dosis térmica acumulada (CEM43) administrada. De esta manera, se maximizan los efectos quimio- y radiosensibilizadores.
Las soluciones desarrolladas por Med-Logix (línea ALBA) se enmarcan en este ámbito tecnológico. Los sistemas ALBA integran una arquitectura multisensor avanzada. Esta permite una monitorización precisa, continua y en tiempo real de la temperatura objetivo. Por tanto, cumple los requisitos de dosimetría térmica de la ESHO en hipertermia superficial e hipertermia profunda.
Med-Logix dispone de un sistema ALBA de hipertermia superficial y semiprofunda y otro de hipertermia profunda en respuesta a las diferencias físicas de la distinta profundidad de las lesiones.
ALBA ON 4000D es el sistema de hipertermia superficial y semiprofunda. La unidad funciona a una frecuencia fija de 434 MHz. Se equipa con cuatro aplicadores de diferentes tamaños de antena microstrip (tecnología CCMA). La superficie con radio de curvatura fijo y la frecuencia de trabajo de 434 MHz permiten calentar con eficacia lesiones superficiales de hasta unos 4 ± 0,5 cm de profundidad, demostrado en fantomas[30], [31] y pacientes[32], [33].
ALBA ON 4000D alcanza la temperatura de 41 °C en menos de 6 minutos. Es un aumento dos veces más rápido que el requisito mínimo de las directrices oficiales de la ESHO[6]. La alta homogeneidad de su distribución SAR evita la aparición de puntos fríos/calientes.
ALBA 4D es el sistema de hipertermia profunda conformada. Trabaja con cuatro antenas en fase a 70 MHz que irradian cuatro haces. Los haces se modulan de modo independiente y digital en fase y amplitud. Así se consigue la colimación electrónica automática de los cuatro haces de radiofrecuencia en isofase. De esta forma, se enfoca la energía sobre el objetivo a cualquier profundidad y localización en pelvis, abdomen y extremidades.
El sistema de seguimiento ultrarrápido guiado por radiofrecuencia genera un foco de alta densidad en las coordenadas del objetivo. Se preservan los tejidos sanos, incluidas las capas de grasa subcutánea[34]. Se obtiene un aumento brusco de la temperatura efectiva de >41 °C (en menos de 5-10 minutos) y un intervalo de tiempo corto desde la desconexión del haz de radioterapia hasta que se logra la hipertermia de >41 °C.
En esta quinta entrega de Hipertermia oncológica: ¿cuál es el único camino hacia el tratamiento de calidad? hemos visto los riesgos de la llamada “hipertermia alternativa”. Para esto, se ha comentado la revisión sistemática de Universitätsklinikum Jena[10]. Por eso, en el siguiente artículo queremos resaltar la buena praxis de centros de referencia que utilizan los sistemas de hipertermia radiativa ALBA de Med-Logix como terapia adyuvante de sus pacientes.
En la grabación del webinar organizado en colaboración con la SEFM, puede encontrar más información sobre el camino al tratamiento de calidad de hipertermia oncológica.
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Referencias
[1] J. van der Zee, Z. Vujaskovic, M. Kondo, and T. Sugahara, ‘The Kadota Fund International Forum 2004-Clinical group consensus’, Int. J. Hyperthermia, vol. 24, no. 2, pp. 111–122, 2008.
[2] A. Bakker et al., ‘Post-operative re-irradiation with hyperthermia in locoregional breast cancer recurrence: Temperature matters’, Radiother. Oncol., vol. 167, pp. 149–157, 2022.
[3] C. M. van Leeuwen et al., ‘A short time interval between radiotherapy and hyperthermia reduces in-field recurrence and mortality in women with advanced cervical cancer’, Radiat. Oncol., vol. 12, no. 75, 2017.
[4] H. P. Kok, F. Navarro, L. Strigari, M. Cavagnaro, and J. Crezee, ‘Locoregional hyperthermia of deep-seated tumours applied with capacitive and radiative systems: a simulation study’, Int. J. Hyperthermia, vol. 34, no. 6, pp. 714–730, Aug. 2018.
[5] H. P. Kok and J. Crezee, ‘A comparison of the heating characteristics of capacitive and radiative superficial hyperthermia’, Int. J. Hyperthermia, vol. 33, no. 4, pp. 378–386, May 2017.
[6] H. D. Trefná et al., ‘Quality assurance guidelines for superficial hyperthermia clinical trials: I. Clinical requirements’, Int. J. Hyperthermia, vol. 33, no. 4, pp. 471–482, 2017.
[7] H. Trefná Dobšíček et al., ‘Quality assurance guidelines for superficial hyperthermia clinical trials II. Technical requirements for heating devices’, Strahlenther. Onkol., vol. 193, pp. 351–366, 2017.
[8] G. Bruggmoser et al., ‘Guideline for the clinical application, documentation and analysis studies for regional deep hyperthermia’, Strahlenther. Onkol., vol. 188, no. SUPPL. 2, pp. 198–211, 2012.
[9] G. Bruggmoser, ‘Some aspects of quality management in deep regional hyperthermia’, Int. J. Hyperthermia, vol. 28, no. 6, pp. 562–569, Aug. 2012.
[10] C. M. Liebl, S. Kutschan, J. Dörfler, L. Käsmann, and J. Hübner, ‘Systematic review about complementary medical hyperthermia in oncology’, Clin. Exp. Med., pp. 1–47, June 2022.
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[26] H. P. Kok, D. Correia, M. De Greef, G. Van Stam, A. Bel, and J. Crezee, ‘SAR deposition by curved CFMA-434 applicators for superficial hyperthermia: Measurements and simulations’, Int. J. Hyperthermia, vol. 26, no. 2, pp. 171–184, 2010.
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[30] R. Zweije, H. P. Kok, A. Bakker, A. Bel, and J. Crezee, ‘Technical and Clinical Evaluation of the ALBA-4D 70MHz Loco-Regional Hyperthermia System’, in 48th European Microwave Conference, 2018, pp. 328–331.