La publicación científica de Nicolazzo et al. se pregunta si el cáncer es una especie inteligente. Buscan plantear una metáfora que inspire nuevos enfoques en la investigación contra la enfermedad oncológica.
Los autores de Is cancer an intelligent species?[1] reconocen que la idea de las neoplasias como una especie no es nueva. A partir de aquí, su publicación da un paso más y considera si este conjunto de patologías muestra alguna forma de conducta “inteligente”. Los autores especifican que emplean el concepto de “intelecto” de manera figurada y no en comparación con los comportamientos animales. Su motivación es que las metáforas en ciencia son grandes generadoras de hipótesis. De hecho, otros investigadores ya habían señalado la necesidad de pensar nuevos marcos o paradigmas, superando el de la “guerra contra el cáncer”[2].
Nicolazzo et al.[1] utilizan el concepto de inteligencia desde una perspectiva biológica de adaptación al entorno por medio de la selección natural. En concreto, se centran en cuatro tipos de adaptaciones biológicas de las células tumorales circulantes:
- Adaptaciones estructurales o fenotípicas
- Metabólicas
- Modificaciones del entorno
- Colectivas
También tratan de algunas propiedades emergentes de los sistemas inteligentes. Estas son: adaptarse a un ambiente cambiante, reaccionar a situaciones imprevistas, resolver problemas y comunicarse.
Para ello, se fundamentan en el modelo de evolución del cáncer en dos fases de Heng[1]. Este postula que la variación de genes individuales conduce a una microevolución lenta y gradual (la teoría darwiniana de la selección natural). Por el contrario, la variación del genoma llevaría a la macroevolución. La última representa una clase de “explosión” capaz de generar de modo repentino una especie distinta. El “caos genómico” sería el mecanismo evolutivo que impulsa la enfermedad oncológica. El proceso produce nuevas especies ante los cambios abruptos del entorno.
Por tanto, la macroevolución de las neoplasias es rápida, adaptativa y basada en el genoma. Permitiría a las células cancerosas transformarse y adecuarse con más éxito a nuevos entornos. También posibilitaría que modificasen el ambiente y que este se ajustara mejor a sus necesidades. La tercera opción sería trasladarse a un nuevo entorno más adecuado a ellas. A menudo, esta “elección” queda determinada por la aptitud de una única célula tumoral, a través de la interacción de su propio fenotipo con las condiciones del ambiente local[1].
Se puede decir que replican la reacción de las especies animales que se desplazan de un entorno, se asimilan a este o bien mueren[1].
En el siguiente apartado, hablamos de las células tumorales circulantes y cuatro de sus adaptaciones que facilitan su supervivencia en ambientes hostiles.
Células tumorales circulantes (CTC): el cáncer como especie inteligente
Las células tumorales circulantes (CTC) se forman cuando las condiciones ambientales del tumor primario amenazan la supervivencia de las células no adaptadas. Se desprenden entonces del tumor y penetran en el torrente sanguíneo. Por ese medio se trasladan de su localización original a regiones anatómicas distantes[1].
Sin embargo, la sangre representa un entorno muy hostil para las CTC. El destino de la mayoría es la muerte. Las más “inteligentes” implementan rápido distintas estrategias adaptativas. Estas les permiten sobrevivir en las nuevas condiciones de un ambiente cambiante[1].
A continuación, hablamos de cuatro estrategias de las CTC seleccionadas por los autores. Estas justificarían la metáfora del cáncer como una especie inteligente.
Adaptación fenotípica de las CTC a factores estresantes: transición epitelio-mesénquima
Las CTC requieren adaptarse al desplazamiento por el torrente sanguíneo. Así pueden superar situaciones inesperadas. En concreto, todas las fuentes de estrés genotóxico (mecánico, oxidativo, de replicación inducida por oncogenes)[1].
La transición epitelio-mesénquima (EMT, por sus siglas en inglés) es una de sus estrategias de adaptación ante factores de estrés. Consiste en un programa celular que altera la conformación de la célula. Las CTC adquieren una forma alargada con una polaridad anterior-posterior. Los rasgos mesenquimales posibilitan su movimiento y supervivencia en la sangre. Así obtienen un fenotipo invasivo de tipo fibroblástico y resistencia a la muerte inducida al abandonar el tumor (anoikis)[1].
Las células cancerosas no suelen completar la EMT, sino que presentan un fenotipo híbrido. Es decir, no pierden todas las características epiteliales ni obtienen todos los rasgos mesenquimales. Varios estudios han demostrado que los híbridos disponen de mayor malignidad. Además, las células EMT necesitan una transición inversa (mesénquima-epitelio o MET) antes de colonizar regiones distantes[1].
Teniendo en cuenta las propiedades emergentes de los sistemas inteligentes, la EMT representa una adaptación a un entorno cambiante y una reacción frente situaciones inesperadas. Por ejemplo, ante la hipoxia del tumor, la acidosis y la variación de los niveles de glucosa. La resistencia a la anoikis formaría parte de su capacidad de resolución de problemas al evitar la muerte celular cuando las células escapan del tumor. También se podría hablar de competencias de comunicación dado que las CTC interactúan con células sanguíneas (plaquetas y neutrófilos) que las ayudan durante su recorrido por el torrente sanguíneo[1].
Adaptación metabólica en situaciones de hipoxia
El estrés hipóxico aparece en la mayoría de tumores sólidos. Se debe al consumo excesivo de oxígeno ocasionado por el crecimiento de células tumorales. Otra causa es la vasculatura ineficiente del tumor que se caracteriza por la baja perfusión sanguínea[1].
La hipoxia es el factor más potente que induce la adaptación metabólica. Por un lado, se trata de una condición letal para muchas células cancerosas si no se conforman con rapidez a las bajas concentraciones de oxígeno. La clave de la tolerancia a la hipoxia es ajustar la demanda metabólica al aporte energético reducido. Las células adaptadas activan el control de glicolisis. También aumentan la angiogénesis, la supresión inmunitaria, la resistencia al tratamiento y la reprogramación metabólica, entre otras. El factor inducible por hipoxia HIF-1 es un regulador clave en la reprogramación metabólica. Este impulsa la proliferación celular en condiciones hipóxicas[1].
Por otro lado, la hipoxia favorece la separación de las células no adaptadas de la masa tumoral que migrarán al torrente sanguíneo. Por consiguiente, la deficiencia de oxígeno resulta crucial en la formación de las CTC, puesto que fuerza a abandonar el tumor. Además, promueve la EMT a través de la ruta HIF y reprograma el nicho de células madre cancerosas. El resultado es la progresión del cáncer y la invasión[1].
Asimismo, la exposición a niveles fisiológicos de hipoxia genera una “memoria hipóxica”, aun cuando remita la situación de falta de oxígeno. Estas células presentan una probabilidad cuatro veces mayor de convertirse en CTC viables, con una capacidad mejorada de iniciar metástasis[1].
Nicolazzo et al. [1]. lo consideran otra analogía de comportamiento inteligente. Su argumentación es que es un mecanismo adaptativo complejo con cambios del fenotipo, del metabolismo y de comunicación.
Modificación del entorno: adaptación del nicho pre-metastásico
Los nichos pre-metastásicos (PMN) se refieren a entornos en un órgano secundario que pueden favorecer la colonización por parte de las CTC antes de que estas lleguen. Es decir, el establecimiento de PMN facilita la metástasis al promover la supervivencia y proliferación de células tumorales[1].
Los tumores inducen nichos pre-metastásicos a través de una serie de eventos. Estos incluyen la permeabilidad vascular, la alteración de fibroblastos locales y el reclutamiento de células derivadas de la médula ósea (BMDC). De este modo, atraen a las CTC[1].
En realidad, solo una pequeña subpoblación de CTC es capaz de formar metástasis. Se compone de células madre cancerosas (CSC), con propiedades similares a las de las células madre. Las CSC se caracterizan por la plasticidad funcional que les permite alternar entre estados de tipo mesénquima y de tipo epitelial.
Por tanto, se desarrolló la hipótesis de que la EMT no solo se asocia al fenotipo invasivo, sino que también podría inducir aspectos de células madre en las CTC. La causa vendría del elevado estrés oxidativo en el torrente sanguíneo provoca un aumento en la demanda metabólica de sus mitocondrias. A su vez, el aumento de producción de energía mitocondrial en las CTC induce la expresión de genes relacionados con las células madre[1].
Adaptaciones colectivas: clústeres de CTC
Al desprenderse del tumor primario, las células cancerosas podrían hacerlo en grupo y realizar una migración colectiva. Se conoce que es uno de los mecanismos de invasión de los adenocarcinomas pancreáticos, colorrectales, pulmonares y de mama[1].
Así, las células tumorales circulantes podrían formar clústeres o agrupaciones. Se trataría de una adaptación que mejoraría su supervivencia en el torrente sanguíneo. Según estudios recientes, los clústeres no serían una simple acumulación de células cancerosas. En realidad, formarían un microentorno de alta especialización[1].
Los clústeres de CTC disponen de ventajas físicas. Por ejemplo, la resistencia a la anoikis y su retención en órganos distantes al tumor primario. Es decir, se caracterizan por la mayor capacidad de metastatizar, con una eficacia entre 200 y 100 veces más alta que las CTC aisladas. Por eso, los pacientes con clústeres de CTC presentan peor pronóstico en cuanto a la supervivencia global y la supervivencia libre de progresión[1].
Resistencia al tratamiento: ¿comportamiento inteligente del cáncer?
Una de las metáforas más utilizadas en la investigación es la lucha o guerra contra el cáncer. Ha inspirado una serie de líneas de estudio y de estrategias de tratamiento. Todas comparten la misma premisa: el cáncer es una enfermedad de crecimiento incontrolable. Su causa se asocia a la mutación genética y la regulación epigenética[2].
Los tratamientos permiten controlar muchos tipos de cáncer. La mentalidad de guerra ha fomentado estrategias combativas en las que se prioriza matar al enemigo a cualquier coste mediante las armas más poderosas posible. Esta idea se combina con la búsqueda de balas mágicas y objetos específicos. En consecuencia, la oncología ha dedicado mucho esfuerzo en comprender detalles moleculares y así conseguir mayor seguridad en el mecanismo por el que actúan los tratamientos[2].
A pesar de ello, el cáncer también gana con frecuencia batallas de esta guerra. La principal razón es su increíble capacidad de evolucionar. No se puede olvidar que es un sistema adaptativo complejo cuyo mecanismo esencial es la evolución. Así, se produce la ironía de que los propios tratamientos puedan impulsar y mejorar esta capacidad[2], ejerciendo en conjunto de factores de estrés[1].
Por ejemplo, muchas investigaciones indican que las células cancerosas usan la transición epitelio-mesénquima. Esto produce resistencia a los tratamientos. Es decir, la quimioterapia, la radioterapia y la inmunoterapia son factores de estrés que inducen la EMT[1].
También ciertos tratamientos (inhibidores de angiogénesis y agentes citotóxicos) desencadenan hipoxia. Ante ellos, las células cancerosas responden con dos estrategias de adaptación al mismo tiempo: la reprogramación metabólica regulada por el factor inducible por hipoxia HIF-1 y la EMT[1].
Por otra parte, las células madre cancerosas presentan una elevada resistencia a los tratamientos estándar y se piensa que podrían ser una causa de recidivas[1].
Por último, se ha descrito la conexión entre la resistencia a los fármacos y los clústeres de células tumorales circulantes[1].
Según el modelo de evolución del cáncer en dos fases de Heng, el caos genómico estaría detrás de los cánceres más agresivos inducidos por los tratamientos diseñados para matar el máximo de células tumorales[3]. El caos genómico es esencial en las transiciones de fase de la evolución del cáncer, incluyendo la inmortalización, transformación, metástasis y resistencia a los fármacos[2]. Es decir, las células cancerosas pasarían por una macroevolución rápida tras la exposición a fármacos[1].
De este modo, Nicolazzo et al. plantean repensar la resistencia a los fármacos como una elección activa de las células cancerosas, más que un fenómeno pasivo de “selección por tratamiento” que seguiría la teoría darwiniana de la selección natural. Para los autores, el caos genómico podría verse como una estrategia adaptativa muy “inteligente” (en sentido figurado). Esto permite cánceres más agresivos en respuesta a los fármacos[1].
Estudiar el cáncer como una especie inteligente podría suscitar nuevas líneas de investigación y estrategias de tratamiento. Por ejemplo, Heng y Heng sopesan aplicar una fuerza moderada de restricción en la fase microevolutiva del modelo de evolución del cáncer en dos fases. Su razonamiento es ralentizar la microevolución de la enfermedad oncológica sin inducir el caos genómico detrás de la resistencia a los fármacos. Si esta aproximación tiene éxito, el enfoque podría integrarse en la terapias adaptativas[2].
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Referencias
[1] C. Nicolazzo, F. Francescangeli, V. Magri, A. Giuliani, A. Zeuner, and P. Gazzaniga, ‘Is cancer an intelligent species?’, Cancer Metastasis Rev., Aug. 2023.
[2] J. Heng and H. H. Heng, ‘Genome chaos, information creation, and cancer emergence: Searching for new frameworks on the 50th anniversary of the “war on cancer”’, Genes (Basel), vol. 13, no. 1, p. 101, Dec. 2021.
[3] J. C. Ye, S. Horne, J. Z. Zhang, L. Jackson, and H. H. Heng, ‘Therapy induced genome chaos: A novel mechanism of rapid cancer drug resistance’, Front. Cell Dev. Biol., vol. 9, p. 676344, June 2021.