La hipertermia oncológica como adyuvante de la radioterapia es ya el estándar de tratamiento en el Academic Medical Center (AMC) de Ámsterdam para pacientes con cáncer de cérvix localmente avanzado, en las que está contraindicada la quimioterapia de platino, y no son aptas para la quimiorradiación estándar. La reciente publicación del AMC remarca la importancia de la dosis térmica, pero también del intervalo de tiempo entre la administración de la hipertermia y la radioterapia. Por ello, es indispensable un equipamiento de hipertermia profunda capaz de proporcionar un tratamiento eficaz.
La hipertermia oncológica consiste en elevar la temperatura de los tumores en el rango de 41-43 °C para obtener un efecto radio y quimio sensibilizador. Así, la hipertermia incrementa la efectividad de los tratamientos de radio y quimioterapia, y se perfila como una excelente terapia adyuvante de ambas.
El tratamiento combinado de hipertermia oncológica y radioterapia ha demostrado una mejora de entre un 15-20% de la respuesta en diversas indicaciones (melanoma, cérvix, recurrencia de mama, recto, vejiga y tumores de cabeza y cuello) sin aumentar significativamente la toxicidad de la radiación1.
La calidad de la radioterapia y de la hipertermia oncológica se determinan de forma separada: la radioterapia con parámetros de dosis de radiación, y la hipertermia con parámetros de temperatura y dosis térmica. La interacción entre ambos tratamientos es compleja, y, además, las distribuciones de dosis y de temperatura son heterogéneas2.
El efecto radio sensibilizador de la hipertermia se puede cuantificar mediante la dosis equivalente de radioterapia (EQDRT). Se trata de la dosis de radiación necesaria para alcanzar el mismo efecto biológico que sin hipertermia. La EQDRT puede estimarse a partir de una versión extendida del modelo lineal-cuadrático (LQ)2.
El modelado biológico puede ser de gran utilidad para la optimización de la calidad de la hipertermia oncológica. El modelo lineal-cuadrático extendido permite obtener la dosis equivalente de radioterapia, EQDRT.
Este modelo biológico es el más empleado en situaciones clínicas. En él se predice la supervivencia celular como función de la dosis de la fracción, el número de fracciones y los parámetros de radiosensibilidad α y β. Para incluir los efectos de la hipertermia se usan unos α y β dependientes de la temperatura. De esta manera, la EQDRT obtenida proporciona información de la radio sensibilización producida por la hipertermia. Esto permite la evaluación por medio de histogramas de dosis y parámetros convencionales2.
Los datos clínicos ya habían demostrado que tanto la temperatura alcanzada como el intervalo de tiempo entre la radioterapia y la hipertermia se relacionaban con el resultado médico. Sin embargo, no se conocía el efecto que presentaban sobre la EQDRT esperada. Este es el foco de la reciente publicación del AMC en International Journal of Radiation Oncology, Biology, Physics2.
Relevancia de las altas temperaturas y de los cortos intervalos de tiempo
En este estudio se seleccionaron 10 pacientes con cáncer de cérvix localmente avanzado a partir de un ensayo previo donde las pacientes habían recibido termorradioterapia en el AMC entre 2009-2016. La radioterapia se administró con la técnica VMAT, mientras que para la hipertermia oncológica semanal se usó el equipo ALBA 4D de Medlogix. Las pacientes recibieron después un boost de braquiterapia de tasa de dosis en pulsaciones. Debido al intervalo de tiempo entre dicho boost y la hipertermia, el efecto de esta última sobre la braquiterapia es despreciable, por lo que no se evalúa en el estudio2.
El software X-Term, desarrollado por el propio AMC, se empleó para calcular la EQDRT. Los cálculos, usando el modelo LQ extendido con parámetros α y β dependientes de la temperatura local y del intervalo de tiempo entre radioterapia e hipertermia2.
En el modelo LQ extendido se emplean parámetros α y β dependientes de la temperatura local y del intervalo de tiempo entre radioterapia e hipertermia. En la publicación del AMC se estudia el impacto de estas variables sobre la EQDRT.
Estos experimentos demostraron que la hipertermia causaba el mismo nivel de radio sensibilización independientemente de si se administraba antes o después de la radioterapia. Los intervalos de tiempo que se estudiaron fueron de 0, 0.5, 1, 1.5, 2.5 y 4 horas. Además, se consideraron 0.5 o 1 °C por encima y por debajo de la temperatura planificada, para simular las condiciones en las que se reduce la potencia por la aparición de puntos calientes, o al revés, la ausencia de estos puntos permite subir la temperatura2.
Los puntos calientes se producen por las grandes diferencias de absorción y perfusión sanguínea que presentan los distintos tejidos. Son dolorosos para el paciente y deben evitarse mediante ajustes basados en la experiencia o con la ayuda de un planificador2.
En el artículo del AMC, en primer lugar se asumen niveles homogéneos de temperatura en el tumor para evaluar un rango relevante de temperaturas e intervalos de tiempo, que permitan obtener una comprensión básica. En segundo lugar, se combinaron planes heterogéneos de hipertermia con planes de radioterapia para determinar el efecto de la temperatura y del intervalo de tiempo sobre la EQDRT en escenarios realistas2.
Resultados de la influencia de la temperatura y de los intervalos de tiempo en hipertermia
Los investigadores del AMC encontraron que la EQDRT se incrementaba significativamente con el aumento de la temperatura y la reducción del intervalo de tiempo. En el último caso, es decir, cuando se amplía el intervalo de tiempo, se requiere una temperatura más alta para lograr el mismo efecto en términos de EQDRT. Este efecto del intervalo de tiempo se comprobó que era más fuerte cuanto más altas son las temperaturas, siendo mayor a tiempos cercanos a las 0 horas. En concreto, la mitad de la caída en la potenciación de dosis se produce durante la primera hora (dentro del intervalo de 0-4 horas)2.
Posteriormente, se simularon escenarios realistas de planes de radioterapia VMAT y distribuciones de temperatura no homogéneas para las 10 pacientes. Es cierto que las distribuciones de temperatura obtenidas frente a las planificadas pueden diferir en clínica por las incertidumbres en las propiedades de los tejidos y su perfusión sanguínea específicas de la paciente. No obstante, los niveles y heterogeneidad planificados se encuentran en el rango de las observadas durante los tratamientos reales2.
Los resultados así obtenidos están en consonancia con los del primer enfoque del artículo (niveles homogéneos de temperatura). Por una parte, la influencia del intervalo de tiempo sobre la EQDRT es más pronunciada a altas temperaturas, así como el efecto de los cambios en la temperatura es mayor cuanto más altas sean2.
El efecto potenciador de la hipertermia sobre la radioterapia para un nivel de temperatura típico de 41.5 °C está en torno a los 10 Gy a un intervalo entre tratamientos de 0 horas. Sin embargo, este efecto baja a cerca de los 4 Gy cuando transcurren 4 horas entre ambos.
Un estudio retrospectivo previo había ya demostrado el efecto del intervalo de tiempo (menor o mayor de 79.2 minutos) en pacientes con cáncer de cérvix tratadas con termorradioterapia. Se habían obtenido diferencias significativas en el riesgo de recurrencia locorregional a 3 años (del 18% frente al 53%) y de supervivencia a 5 años (del 52% frente al 17%)3. La publicación de 2022, por su parte, resalta la conexión entre el intervalo de tiempo y la EQDRT. Por ejemplo, a un nivel de temperatura típico de 41.5 °C se puede conseguir una potenciación de en torno a 10 Gy a 0 horas, pero esta baja a cerca de los 4 Gy cuando transcurren 4 horas entre hipertermia y radioterapia2.
Por lo tanto, los protocolos clínicos deberían acortar al máximo los intervalos de tiempo entre ambos tratamientos para maximizar los beneficios de la hipertermia. Sin embargo, la logística puede ser complicada, en especial cuando no es posible recibir la radioterapia e hipertermia en el mismo hospital. Además, cabe tener en cuenta que se requiere tiempo para colocar la termometría en el paciente y de 15-30 minutos de calentamiento para alcanzar temperaturas por encima de los 41 °C en el tumor. Por eso, aplicar la hipertermia antes de la radioterapia puede reducir el intervalo de tiempo a cerca de las 0 horas2.
Hipertermia profunda con el sistema ALBA 4D
Los estudios de hipertermia oncológica realizados hasta la fecha demuestran la importancia de alcanzar una dosis térmica elevada en el tumor, y de reducir el intervalo de tiempo entre la radioterapia y la hipertermia. Por ello, es clave el equipo de hipertermia que se utilice.
El sistema ALBA 4D se desarrolló en colaboración con el AMC y destaca por el escalado de dosis térmica con alta precisión, velocidad y temperatura en el tumor, cumpliendo los criterios de calidad de la European Society for Hyperthermic Oncology (ESHO)4–6.
El sistema ALBA 4D de Medlogix consigue altas temperaturas en el tumor con alta precisión y velocidad, lo que permite reducir los intervalos de tiempo entre la aplicación de la hipertermia y la irradiación.
ALBA 4D consta de cuatro antenas en fase que trabajan a 70 MHz para producir cuatro haces modulables de forma independiente. Esta característica permite focalizar la energía en los tumores de cualquier profundidad y localización en pelvis, abdomen y extremidades.
Estudios como el recientemente publicado por los investigadores del AMC2 muestran que el modelado biológico puede ser de gran utilidad para el diseño de nuevos ensayos clínicos, la optimización de los programas de tratamiento, y la estandarización de protocolos entre centros. Todo esto redundará en la calidad de la hipertermia oncológica, junto con el equipamiento que se utilice para administrarla.
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Referencias
1. Datta, N. R., Kok, H. P., Crezee, H., Gaipl, U. S. & Bodis, S. Integrating Loco-Regional Hyperthermia Into the Current Oncology Practice: SWOT and TOWS Analyses. Frontiers in Oncology 10, (2020).
2. Kok, H. P., Herrera, T. D. & Crezee, J. The relevance of high temperatures and short time intervals between radiotherapy and hyperthermia: insights in terms of predicted equivalent enhanced radiation dose. International Journal of Radiation Oncology, Biology, Physics 0, (2022).
3. van Leeuwen, C. M. et al. A short time interval between radiotherapy and hyperthermia reduces in-field recurrence and mortality in women with advanced cervical cancer. Radiation Oncology 12, (2017).
4. Zweije, R., Kok, H. P., Bakker, A., Bel, A. & Crezee, J. Technical and Clinical Evaluation of the ALBA-4D 70MHz Loco-Regional Hyperthermia System. in 48th European Microwave Conference 328–331 (European Microwave Association, 2018). doi:10.23919/EuMC.2018.8541673.
5. Kok, H. P., Navarro, F., Strigari, L., Cavagnaro, M. & Crezee, J. Locoregional hyperthermia of deep-seated tumours applied with capacitive and radiative systems: a simulation study. International Journal of Hyperthermia 34, 714–730 (2018).
6. Bruggmoser, G. et al. Guideline for the clinical application, documentation and analysis studies for regional deep hyperthermia. Strahlentherapie und Onkologie 188, 198–211 (2012).