El ensayo clínico representa el inicio de la fase de investigación clínica de un determinado tratamiento. Consiste en un estudio sistemático por medio del método científico en el que el modelo experimental son los seres humanos. Los ensayos clínicos se pueden clasificar de diversas maneras. Según su estado de desarrollo se habla de ensayos clínicos de fase I, II, III y IV.
El Día Internacional del Ensayo Clínico se celebra el 20 de mayo en conmemoración del que se considera el primer ensayo clínico de variables controladas. El 20 de mayo de 1747 el médico James Lind comienza un estudio con doce marineros enfermos de escorbuto. Lind los separa en seis parejas a las que administra a diario sustancias disponibles en el barco. En concreto, sidra, ácido sulfúrico diluido, agua de mar, mezcla purgante y cítricos. Las existencias se agotaron en seis días. Al finalizar este tiempo, los únicos pacientes que presentaron una mejoría apreciable fueron los que habían tomado a diario dos naranjas y un limón[1].
En la actualidad se conoce que la causa del escorbuto es el déficit de vitamina C o ácido ascórbico. Los cítricos son alimentos ricos en esta vitamina. Por eso, se observó un efecto beneficioso en los marineros que los consumieron. A raíz de este primer “ensayo clínico”, en 1795 la armada británica impuso una dieta de abundante fruta fresca, sobre todo de cítricos.
En este artículo explicamos qué es un ensayo clínico y qué tipos hay en función de su estado de desarrollo.
Qué es un ensayo clínico
El ensayo clínico inicia la fase de investigación clínica de un producto, sustancia, medicamento o técnica diagnóstica o terapéutica. Se trata de un estudio sistemático que utiliza como modelo experimental a los seres humanos. Evalúa un tratamiento de manera experimental con el análisis de su eficacia y seguridad[1].
La fase de investigación clínica sigue a otras que ya han analizado en modelos in vitro o en modelos animales aspectos clave como la toxicología. Una vez completados los estudios preclínicos, la agencia reguladora correspondiente exige una documentación antes de autorizar la investigación clínica. Con esta documentación la compañía demuestra que es capaz de fabricar el producto, que el tratamiento dispone de un intervalo adecuado de seguridad y de potencial eficacia (testada in vitro y en animales)[1].
En la Unión Europea (UE) es la EMA (European Medicines Agency) quien se encarga de evaluar y aprobar los tratamientos para su uso en la UE[1]. No obstante, en Europa no solo aprueba la EMA, también pueden hacerlo las agencias nacionales. Por ejemplo, en España el organismo competente es la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios o AEMPS. Tiene funciones equivalentes a las de la EMA, pero a nivel nacional y de acuerdo con la normativa y directrices técnicas de la UE. Asimismo, trabaja en coordinación con el resto de agencias europeas[1].
Los ensayos clínicos realizados o en curso se pueden consultar en páginas publicadas por la FDA (U.S. Food and Drug Administration), la EMA y la AEMPS.
Por otra parte, es importante señalar que el fin de los ensayos clínicos no es curar a los participantes. Se diseñan para obtener conclusiones científicas sobre la eficacia y seguridad de un tratamiento experimental dirigido a una patología determinada. Por eso, siguen normas y procedimientos estandarizados y controlados. Además, tienen que cumplir con las buenas prácticas clínicas que protegen los derechos de los pacientes[1]–[4].
Los ensayos clínicos se pueden clasificar atendiendo a distintos aspectos. En este artículo nos centramos en la clasificación según el estado de desarrollo. Es decir, los ensayos de fase I, II, III y IV. La entrada en cada una de las fases precisa la oportuna autorización de la agencia reguladora, que es quien revisa los resultados obtenidos en las fases anteriores[1].
Clasificación de los ensayos clínicos según el estado de desarrollo
Las agencias reguladoras exigen varios ensayos clínicos antes de autorizar la comercialización de un determinado tratamiento. Este proceso sigue una serie de fases estructuradas y monitorizadas por las propias agencias[1].
Los ensayos clínicos se clasifican en función del estado de desarrollo en ensayos de fase I, II, III y IV[1].
Ensayos clínicos de fase I
Los estudios de fase I se diseñan para obtener resultados de seguridad. Por lo general, se realizan con unas pocas decenas de voluntarios sanos (personas sin problemas graves de salud)[1].
Sin embargo, en el campo de la oncología no participan personas sanas. Los tratamientos suelen tener riesgos y toxicidad considerables, por lo que no resulta ético exponer a voluntarios sanos. Así, los ensayos de fase I en oncología se realizan en pacientes. Cuando se estudian agentes anticancerígenos se suele hacer sobre pacientes terminales de cáncer, con variedad de tipos tumorales y que no están respondiendo a los regímenes de quimioterapia estándar. Los ensayos de fase I con agentes anticancerígenos proporcionan la información farmacológica básica. Con ella se seleccionarán los planes de dosis en posteriores etapas del desarrollo[5].
Por otro lado, cuando se llevan a cabo ensayos de fase I de radioterapia, se investigan sobre todo pacientes con un tipo específico de tumor y, con frecuencia, como tratamiento curativo. Los ensayos de fase I de radioterapia pueden definir la administración universal de radiación al objetivo, con el mapeo de dosis preciso de los órganos de riesgo[5].
Los ensayos de fase I son la primera administración en humanos. Esto supone un riesgo, ya que los experimentos en animales no son extrapolables a seres humanos por la variabilidad entre especies. Por eso, las agencias reguladoras se encargan de vigilar que se lleven a cabo con la máxima precaución[1].
Sirven para identificar los eventos adversos más comunes. De forma secundaria, pueden evaluar algún parámetro de efectividad[1].
Ensayos clínicos de fase II
El objetivo principal de los estudios de fase II es la obtención de datos preliminares de la eficacia en pacientes. Así que en esta fase se tratan entre cien y trescientos pacientes. Se intenta que la muestra disponga de características homogéneas. En los pacientes se analiza la eficacia, los efectos dosis-respuesta y se determina la dosis óptima que se usará en las fases más avanzadas[1].
De todas formas, en cualquier fase de los ensayos clínicos se recopilan datos de seguridad. En el caso de los estudios de fase II, los eventos adversos y riesgos a corto plazo[1].
En los estudios de fase II se suele utilizar un formato de ensayo controlado aleatorizado. Esto implica al menos dos grupos o brazos de pacientes: el experimental o tratamiento y el control. Al grupo control se le administra tratamiento placebo u otro ya aprobado y en el mercado. La asignación a los distintos grupos se realiza mediante la randomización. La randomización es un procedimiento aleatorio. No obstante, es un proceso sistemático, reproducible y de base científica. Así, los sujetos del estudio se distribuyen al azar entre los grupos y se evita el sesgo de reclutamiento[1].
Sin embargo, el uso de controles de placebo en ensayos aleatorizados está sujeto al análisis ético y las directrices éticas internacionales. Estas contemplan cuatro casos. El primero es que no exista un tratamiento eficaz probado en la enfermedad que se estudia. El segundo es que la utilización de placebo en vez de tratamiento presente riesgos insignificantes en los participantes. El tercero es que haya razones metodológicas de peso para emplear placebo y los participantes no tengan un riesgo de daño grave por no recibir el tratamiento. Por último, cuando se presentan razones metodológicas de peso, la investigación pretende desarrollar intervenciones en la población de los participantes y el ensayo no requiere que los participantes renuncien a una terapia que recibirían de otro modo[6].
Por eso, en la mayoría de ensayos clínicos oncológicos no se emplea placebo, sino que al grupo control se le administra un tratamiento aprobado y en el mercado. Además, la participación de pacientes en ensayos clínicos supone un mecanismo de acceso a tratamientos antes de que estos se autoricen[1].
En cualquier caso, al inicio de los ensayos de fase II se definen los parámetros que se evaluarán (endpoints o variables de valoración). Las principales variables buscan determinar si el tratamiento funciona o no. Las secundarias adicionan información de interés. También se establecen al comienzo los criterios de inclusión y exclusión de los pacientes y los criterios de finalización e interrupción del ensayo[1].
Por otro lado, además de aumentar el número de muestra con respecto a la fase I, la duración de los estudios de fase II es mayor (pueden superar el año)[1].
Ensayos clínicos de fase III
Los ensayos de fase III suelen ser de tipo controlado aleatorizado, doble ciego, multicéntricos e internacionales. Doble ciego o enmascarado se refiere a que pacientes e investigadores desconocen el grupo de pertenencia (experimental o control). Con este diseño se evitan los condicionamientos o influencias de los pacientes e investigadores. Por ello, se consideran de mayor calidad[1].
En la fase III, el nuevo tratamiento se compara con un tratamiento de referencia siempre que sea posible. En caso contrario, se lo compara con un placebo. Así, se evalúa la relación riesgo-beneficio con la obtención de resultados robustos de seguridad y eficacia[1].
En los estudios de fase III participan entre muchos cientos y unos pocos miles de pacientes. El tamaño muestral permite analizar efectos adversos que no hubieran aparecido en los ensayos de fases anteriores[1].
En la fase III interesa que se incluya más diversidad biológica entre los pacientes. De esta forma, se evalúa si el tratamiento se puede extrapolar a toda la población. De hecho, podrían ser necesarios varios ensayos de fase III que aseguren su funcionamiento en distintas poblaciones o subpoblaciones[1].
La duración de la fase suele ser de entre tres y cinco años, de forma que se estudien los efectos a largo plazo. Si los resultados son satisfactorios, se podrá pasar a la fase de aprobación por parte de las agencias reguladoras[1].
Ensayos clínicos de fase IV
Los estudios de fase IV también se conocen como de posautorización porque la investigación clínica no acaba con la comercialización. En realidad, se siguen analizando la seguridad a largo plazo en poblaciones heterogéneas de gran tamaño. Así, su objetivo principal es la identificación de efectos adversos raros (frecuencia menor a uno de cada mil) a corto o largo plazo. Además, estudian los fallos de eficacia y efectos terapéuticos beneficiosos a largo plazo[1].
La fase IV también puede estudiar nuevas indicaciones, formas de dosificación, comparaciones con otros tratamientos o poblaciones especiales o vulnerables[1].
En la sección de noticias de Aplicaciones Tecnológicas S.A. tenemos revisiones de la técnica con los ensayos clínicos relativos al equipamiento que distribuimos. Entre ellas, hipertermia oncológica para el cáncer de recto, la importancia de la dosis térmica que proporciona la hipertermia ALBA en el cáncer de mama recurrente y la evidencia clínica del efecto quimio sensibilizador de la hipertermia. También hemos tratado de la radioterapia intraoperatoria (RIO) para mama (1 y 2), la braquiterapia electrónica de Elekta Xoft en el cáncer de piel no melanoma (NMSC) (1 y 2), cáncer de cérvix y glioblastoma (1 y 2).
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Referencias
[1] J. S. Burgos, Diseñando fármacos. Pamplona, España: Next Door Publishers, 2021.
[2] ‘Note for Guidance on Good Clinical Practice (CPMP/ICH135/95)’.
[3] Ministerio de Sanidad, Servicios Sociales e Igualdad, ‘Real Decreto 1090/2015, de 4 de diciembre, por el que se regulan los ensayos clínicos con medicamentos, los Comités de Ética de la Investigación con medicamentos y el Registro Español de Estudios Clínicos’, vol. 307. pp. 121923–121964, 2015.
[4] ‘ICH E6 Good clinical practice – Scientific guideline’, European Medicines Agency (EMA), 01-Jul-2002. [Online]. Available: https://www.ema.europa.eu/en/ich-e6-good-clinical-practice-scientific-guideline. [Accessed: 29-Apr-2025].
[5] M. Pijls-Johannesma et al., ‘A systematic methodology review of phase I radiation dose escalation trials’, Radiother. Oncol., vol. 95, no. 2, pp. 135–141, May 2010.
[6] J. Millum and C. Grady, ‘The ethics of placebo-controlled trials: methodological justifications’, Contemp. Clin. Trials, vol. 36, no. 2, pp. 510–514, Nov. 2013.