La hipertermia oncológica profunda para el cáncer de recto se utiliza con el objetivo de intensificar la terapia multimodal logrando un mayor control locorregional y para la conservación de órganos. La eficacia radio sensibilizadora de la hipertermia oncológica no depende solo de la dosis térmica alcanzada en el tumor, sino también del intervalo de tiempo entre hipertermia y radioterapia, entre otros factores. Para asegurar una alta calidad del tratamiento es necesario incorporar equipos de precisión como el sistema ALBA 4D de Medlogix.
El cáncer colorrectal es el segundo tipo de cáncer más común en Europa, y también la segunda causa de muerte por cáncer. Dentro de este tipo, el cáncer de recto representa uno de cada tres casos1.
En la actualidad, el tratamiento estándar para el cáncer de recto localmente avanzado es la radioquimioterapia preoperatoria seguida por la resección mesorrectal total. Sin embargo, cuando no se obtiene un margen de resección radical positivo, sin tumor residual, se convierte en un problema importante, especialmente para los pacientes de alto riesgo2, de los cuales el 10% de los pacientes podrían desarrollar recurrencias y metástasis distantes en al menos un 20%3.
Por esta razón, se están probando terapias multimodales para mejorar los resultados clínicos a largo plazo de pacientes con características de alto riesgo, en particular en términos de control locorregional y distante, y también como estrategia de conservación de órganos en pacientes seleccionados, omitiendo la cirugía2.
Es en este contexto en el que se estudia la hipertermia oncológica profunda como terapia que intensifica el efecto de la radioquimioterapia, dado que tiene un potente efecto radio y quimio sensibilizador.
El estudio de Peeken et al.5 señaló que el número de estudios clínicos sólidos usando la hipertermia como terapia adyuvante de la radioterapia no deja de aumentar. Se dispone ya de datos prospectivos aleatorizados que demuestran un beneficio claro en el tratamiento combinado de recurrencias superficiales de mama, cáncer de cérvix, y cáncer de cabeza y cuello. En otras indicaciones, los datos son prometedores. En general, se ha encontrado una fuerte relación entre la dosis térmica y el control locorregional, y una importante influencia del intervalo de tiempo entre la administración de radioterapia y de hipertermia.
A continuación, presentamos un breve repaso de las publicaciones relativas al uso de la hipertermia para el cáncer de recto localmente avanzado y sus recurrencias.
Hipertermia oncológica como adyuvante de la radioterapia en el cáncer de recto
El metaanálisis publicado en Cochrane6 se realizó con el objetivo de cuantificar el potencial efecto adicional de la hipertermia oncológica añadida a la radioterapia con respecto a la respuesta patológica completa (pCR, por sus siglas en inglés), supervivencia global y toxicidad. Para ello, se identificaron 6 estudios prospectivos aleatorizados de fase II y III con un total de 520 pacientes, de los cuales 262 recibieron la terapia combinada con hipertermia frente a 258 pacientes a los que se administró la terapia sin hipertermia.
En dicho metaanálisis se señaló que los resultados indican una mayor tasa de control local y supervivencia global a corto plazo6. Sin embargo, el beneficio en la supervivencia global obtenido a 2 años, no se encontró en seguimientos más largos5.
Uno de los estudios citados es la publicación de van der Zee et al.4 Este realiza el análisis de los datos combinados de dos estudios con similares criterios de inclusión, protocolos de tratamiento y objetivos. Se trata de un estudio clínico multicéntrico (incluyendo 10 centros) y un estudio monocéntrico del Amsterdam UMC (University Medical Centers). Ambos estudios incluyeron tumores pélvicos localmente avanzados, entre ellos cáncer de recto tanto primario como recurrente. El Amsterdam UMC utiliza un dispositivo de hipertermia oncológica de desarrollo propio que se corresponde con el actual sistema ALBA 4D de hipertermia profunda de precisión, fabricado y comercializado por Medlogix.
El estudio de van der Zee et al.4 empleó el tratamiento con o sin hipertermia (dependiendo del grupo aleatorizado) para el cáncer de recto irresecable como tratamiento preoperatorio que posibilite la cirugía de resección, y también como tratamiento posoperatorio después de una resección gruesa incompleta.
Con respecto al cáncer de recto, el aumento absoluto de la tasa de respuesta completa en el grupo experimental fue del 6% (sobre el 18% de probabilidad global), y no significativo en el seguimiento a 3 años. Es probable que esto se deba a las dosis relativamente bajas de radioterapia limitadas por el considerable número de tumores recurrentes previamente irradiados4.
De todas formas, el esquema de radioterapia preoperatoria que se emplea en la actualidad es muy diferente al usado en los estudios recogidos en la revisión sistemática de Cochrane6. Además, ahora se utiliza de forma habitual la radioquimioterapia como tratamiento preoperatorio, por lo que la transferibilidad de los datos del metaanálisis a la práctica clínica actual es limitada2. Por este motivo, era necesario explorar el valor adicional de la hipertermia oncológica siguiendo el actual estándar de radioquimioterapia preoperatoria3.
Hipertermia combinada con radioquimioterapia para tratamiento preoperatorio del cáncer de recto
Uno de los primeros estudios clínicos dedicados al tratamiento preoperatorio de cáncer de recto localmente avanzado con radioquimioterapia e hipertermia es el de Wust et al. 19987. Este estudio de fase I/II incluyó 30 pacientes tratados con hipertermia regional de forma previa a la radioterapia. Veintitrés de estos pacientes (68%) demostraron ser resecables curativamente, entre los cuales, 70% tuvieron una reducción del tumor. Las tasas de supervivencia actuariales a 30 meses fueron del 85% en cáncer primario de recto, y 60% para las recurrencias. En todos los pacientes, la terapia multimodal preoperatoria fue bien tolerada y se obtuvo una prometedora tasa de respuesta completa del 63%.
Además, en 34 pacientes se evaluó la relación de los parámetros térmicos con la respuesta completa, y se encontró una correlación significativa7.
El estudio de Rau et al.8 de estudio de fase II investigó la relación entre varios parámetros térmicos y clínicos. En este estudio participaron 37 pacientes con cáncer primario de recto y 18 pacientes con recurrencias. La tasa de resecabilidad (89%) y de respuesta completa (59%) fueron altas para el grupo de cáncer primario. La supervivencia global a 5 años fue prometedora (60%) y estuvo asociada significativamente con la respuesta completa. Por otra parte, se pudo demostrar que existe una interrelación positiva entre parámetros térmicos como la T90 y los parámetros clínicos asociados a la efectividad.
La publicación de Schroeder et al. de 20129 presentó los resultados de un estudio de dos brazos no aleatorizado para evaluar la influencia de la hipertermia. Según los autores se trata del primer estudio con una comparación retrospectiva entre ambos grupos de tratamiento siguiendo un protocolo actualizado con resección total del mesorrecto y quimioterapia con 5-fluorouracilo. Este estudio incluyó 106 pacientes de los cuales 61 recibieron hipertermia oncológica como adyuvante de la radioquimioterapia. Tras el tratamiento preoperatorio, se realizó la reseccion mesorrectal total de forma rutinaria.
En este estudio se observó una pCR de 6.7% en el brazo control frente a un 16.4% en el grupo experimental. Cabe destacar que los 40 pacientes que recibieron al menos cuatro tratamientos de hipertermia alcanzaron una tasa de pCR significativamente más alta (22.5%) que el resto de pacientes. En cuanto a las tasas de cirugía conservadora del esfínter fueron similares en ambos grupos9.
Sin embargo, existe una controversia acerca del valor predictivo de la pCR con respecto a la supervivencia global y a la supervivencia libre de enfermedad, ya que hay estudios que demuestran su influencia pronóstica, mientras que otros no pudieron reproducir esta observación. Esta relación aún debe determinarse. No obstante, un análisis agrupado de 3105 pacientes tratados con radioquimioterapia preoperatoria (sin hipertermia) mostraron resultados mejorados a largo plazo en aquellos pacientes con pCR10. También el estudio de Maluta et al.11 había observado una tasa de control local a 5 años del 100% en 18 de 76 pacientes con pCR.
Además, el estudio de Schroeder et al. señaló la importancia del potencial aumento de la tasa de preservación del esfínter. En este estudio, la tasa fue similar entre ambos brazos de estudio, aunque en el subgrupo de pacientes con tumores cerca del ano, indicó una tendencia favorable hacia una mejor preservación del esfínter con la hipertermia9.
El estudio de fase II de Maluta et al. 201011 tenía como objetivo evaluar la seguridad de la hipertermia regional preoperatoria añadida a un régimen de radioquimioterapia en pacientes con cáncer de recto localmente avanzado.
Este estudio encontró que la hipertermia fue bien tolerada, y además, observó una pCR en 18 de los 76 pacientes (23.6%) comparable a las de otras series sin hipertermia. Por otro lado, los autores encontraron una correlación estadísticamente significativa entre algunos parámetros térmicos (como la T90 y la Tmax) y la respuesta completa al tratamiento11 en concordancia con la reportada por Rau et al.8,12.
Entre los últimos estudios publicados se encuentra el de fase II de Gani et al. 20212. Se trata de uno de los primeros estudios clínicos prospectivos que analizaron el efecto de la hipertermia profunda regional a corto y largo plazo. La cohorte de 78 pacientes se caracterizó por incluir una alta proporción con características de alto riesgo.
Casi un 80% de los pacientes recibieron el número objetivo de sesiones de himpertermia oncológica, a la vez que no comprometió la adherencia a la radio o quimioterapia. Además, el tratamiento local intensificado no se tradujo en una tasa más alta de morbilidad posoperatoria o en un número menor de pacientes con una resección mesorrectal total de buena calidad2.
Se reportó una pCR en 14% de los pacientes, así como se encontró que los pacientes con temperaturas acumuladas más altas mostraron una mayor regresión tumoral. Los resultados se consideran prometedores porque la mitad de los pacientes obtuvo una regresión considerable del tumor, siendo más alta que la reportada en otros estudios de cáncer de recto sin hipertermia2.
Recurrencias de cáncer de recto tratadas con hipertermia
A inicios de siglo, las recurrencias no resecables, sobre todo las irradiadas previamente, se consideraban de manera general como casos paliativos. La reirradiación tenía como objetivo retrasar el crecimiento tumoral. Por otra parte, se conocía que la resección microscópica completa era un prerrequisito para la curación a largo plazo, que se podía lograr para un 25-50% de los pacientes14.
En este contexto, el estudio de Milani et al. reportó en 200813 una terapia multimodal con radioquimioterapia e hipertermia regional para pacientes con recurrencias ya irradiados. El estudio incluyó 24 pacientes y encontró una alta eficacia para el tratamiento combinado con una toxicidad aceptable. Por ello, concluyen que puede recomendarse como opción de tratamiento para este tipo de pacientes de pronóstico desfavorable.
En el momento del análisis de este estudio, se pudo evaluar la respuesta de 20 de los 24 pacientes. De ellos, en 19 pacientes (95%) se detuvo la progresión local sin respuesta completa, con respuesta parcial en dos y sin cambio en 17 pacientes. Doce de estos 17 pacientes (70%) con dolor al inicio de la terapia reportaron una mejora subjetiva de este síntoma en el primer y siguiente seguimientos13.
Ensayo HyRec
Otro estudio reciente es el ensayo HyRec, diseñado en un inicio para optimizar y estandarizar el tratamiento de las recurrencias locales de cáncer rectal. De forma posterior se decidió incluir también tumores primarios14. Se trata del mayor estudio prospectivo de hipertermia oncológica regional como adyuvante de la radioquimioterapia para cáncer de recto.
HyRec incluyó 105 pacientes, de los cuales 89 (85%) tenían cáncer de recto localmente avanzado y 16 pacientes (15%) cáncer recurrente. Las tasas de pCR fueron 19% para cáncer primario y 19% para las recurrencias. Sin embargo, excluyendo a los pacientes con metástasis distantes diagnosticadas, la proporción de pCR fue del 20% para todos los pacientes, y del 19% para el cáncer primario y 27% para el cáncer recurrente14.
En este estudio, 63% de los pacientes con recurrencias tuvieron una cirugía curativa, la mayoría con márgenes negativos14.
Entre los parámetros secundarios del estudio, la supervivencia global a 5 años fue del 75% en todo el grupo, y del 82% en el cáncer primario y 46% en el recurrente. Las tasas a 5 años de supervivencia libre de recurrencias fueron de 77 y 49%, y las tasas de supervivencia libres de metástasis distantes del 60 y 41%. Las tasas de supervivencia específica de enfermedad a 5 años también difirieron entre los subgrupos (85 y 52%), así como las de supervivencia libre de enfermedad (57 y 37%)14.
Por otra parte, se ha estudiado el efecto paliativo de añadir la hipertermia al tratamiento de pacientes con recurrencia del cáncer colorrectal15.
ALBA 4D, hipertermia oncológica profunda de precisión
La calidad del tratamiento de hipertermia debe garantizarse por medio de una tecnología adecuada del equipo de administración16. El sistema ALBA 4D, indicado para el cáncer de recto, entre otros, es fruto de la colaboración científico-técnica entre Medlogix y el Amsterdam UMC (University Medical Centers).
ALBA 4D consiste en cuatro antenas en fase que operan a 70 MHz para producir cuatro haces modulables de forma independiente que enfocan la energía en los tumores de cualquier profundidad y localización en pelvis, abdomen y extremidades.
La tecnología avanzada de ALBA 4D es capaz de escalar la de dosis térmica en el tumor con elevada precisión, velocidad y temperatura. Cumple con los criterios de calidad de la Sociedad Europea de Hipertermia Oncológica (ESHO, por sus siglas en inglés) que asegura la administración del mejor tratamiento de hipertermia profunda17–20.
Si desea más información sobre la hipertermia oncológica de precisión de ALBA para el cáncer de recto localmente avanzado y recurrente, puede contactarnos en el siguiente enlace.
Referencias
1. Dyba, T. et al. The European cancer burden in 2020: Incidence and mortality estimates for 40 countries and 25 major cancers. Eur. J. Cancer 157, 308–347 (2021).
2. Gani, C. et al. Deep regional hyperthermia with preoperative radiochemotherapy in locally advanced rectal cancer, a prospective phase II trial. Radiother. Oncol. 159, 155–160 (2021).
3. Wang, Y. et al. Deep regional hyperthermia combined with modern concurrent chemoradiotherapy increases T-downstaging rate in locally advanced rectal cancer. Int. J. Hyperthermia 39, 431–436 (2022).
4. Van Der Zee, J., González, D. G., Van Rhoon, G. C., Van Dijk, J. D. P. & Van Putten, W. L. J. Comparison of Radiotherapy alone with Radiotherapy plus Hyperthermia in Locally Advanced Pelvic Tumors: a prospective, randomised, multicentre trial. Lancet 355, 1119–1125 (2000).
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8. Rau, B. et al. Preoperative radiochemotherapy in locally advanced or recurrent rectal cancer: Regional radiofrequency hyperthermia correlates with clinical parameters. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 48, 381–391 (2000).
9. Schroeder, C. et al. Pathological complete response and sphincter-sparing surgery after neoadjuvant radiochemotherapy with regional hyperthermia for locally advanced rectal cancer compared with radiochemotherapy alone. Int. J. Hyperthermia 28, 707–714 (2012).
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12. Rau, B. et al. Preoperative hyperthermia combined with radiochemotherapy in locally advanced rectal cancer: a phase II clinical trial. Ann. Surg. 227, 380–389 (1998).
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